Flavonoides ou bioflavonoides

Flavonoides  é a designação dada a um grande grupo de metabólitos secundários da classe dos polifenóis, componentes de baixo peso molecular encontrados em diversas espécies vegetais.

• Flavonóides são compostos polifenólicos biossintetizados a partir da via dos fenilpropanóides e do acetato, precursores de vários grupos de substâncias como aminoácidos alifáticos, terpenóides, ácidos graxos dentre outros (Mann, 1987). Eles participam de importantes funções no crescimento, desenvolvimento e na defesa dos vegetais contra o ataque de patógenos (Dixon & Harrison, 1990) e estão presentes na maioria das plantas, concentrados em sementes, frutos, cascas, raízes, folhas e flores (Feldmann, 2001). 

As principais fontes de flavonóides incluem frutos (uvas, cerejas, maçã, groselhas, frutas cítricas, entre outros) e hortaliças (pimenta, tomate, espinafre, cebola, brócolis, dentre outras folhosas) (Barnes et al., 2001), sendo seu consumo estimado na dieta humana entre 1-2g por dia (DeVries et al., 1997).

• Plantas medicinais e condimentares que contêm flavonóides são usadas há milhares de anos na medicina oriental. No entanto, a despeito da literatura avaliada, ainda são pouco usados terapeuticamente na medicina popular do ocidente (Middleton et al., 2000), embora possuam atividade antioxidante na função protetora e no tratamento de doenças degenerativas mediadas por estresse oxidativo (Lopez-Revuelta et al., 2006).

Mais de 8.000 flavonóides já foram identificados (Pietta, 2000) e sua estrutura básica consiste em um núcleo fundamental, constituído de quinze átomos de carbono arranjados em três anéis (C6-C3-C6), sendo dois anéis fenólicos substituídos (A e B) e um pirano (cadeia heterocíclica C)  (Di Carlo et al., 1999).

Os flavonóides são subdividos nas principais classes:

• flavonas, flavonóis, chalconas, auronas, flavanonas, flavanas, antocianidinas, leucoantocianidinas, proantocianidinas, isoflavonas e neoflavonóides (Bravo, 1998).

Flavonas e flavonóis são de origem biossintética muito próxima. Os flavonóis são, na verdade, flavonas substituídas na posição C3 por uma hidroxila. Suas análises, sínteses e reações possuem, por isso, base teórica comum (Zuanazi & Montanha, 2002).

• Apigenina e luteolina, livres (agliconas) ou conjugadas (heterosídeos) são as flavonas mais abundantes encontradas nas plantas. Os flavonóis mais encontrados em vegetais são canferol, quercetina e miricetina encontrados, por exemplo, no chá preto (Camellia sinensis L) (Fennema, 1992). Estudos sobre atividade estrutural indicam que a presença de uma hidroxila em C3 no anel heterocíclico e um catecol no anel B favorecem a atividade antioxidante (Pietta, 2000).

Antocianidinas são pigmentos vegetais responsáveis pelas cores laranja, azul, roxa e tonalidades de vermelho, violeta encontrada em flores, frutos, folhas, caules e tubérculos de plantas (Andersen & Jordheim, 2006). São compostos solúveis em água e instáveis em altas temperaturas (Shahidi & Naczk, 1995). Caracterizadas pelo núcleo básico flavílico que consiste de dois anéis aromáticos unidos por uma unidade de três carbonos e condensada por um oxigênio. 

• Aproximadamente 22 agliconas são conhecidas, das quais 18 ocorrem naturalmente e apenas seis (pelargonidina, cianidina, delfinidina, peonidina, petunidina e malvidina) são importantes em alimentos. Nos últimos anos, o interesse por esses pigmentos se intensificou uma vez que pesquisas têm demonstrado que as antocianinas e suas respectivas agliconas são compostos bioativos e que possuem capacidade antioxidante, entre vários outros efeitos farmacológicos (Kähkönen & Heinonen, 2003).

As chalconas possuem coloração amarelada, e, quimicamente, não apresentam anel C, enquanto que as auronas podem ser definidas como cetonas-insaturadas onde tanto a carbonila quanto a porção olefínica estão ligadas a grupamentos aromáticos. Possuem amplo espectro de atividade biológica e são alvos de vários estudos de isolamento, identificação e investigação de propriedades biológicas (Harborne, 1984; Hahlbrock, 1981).

• Já as flavanonas são intermediárias biossintéticas da maioria das classes de flavonóides, sendo que as flavanonas e as di-hidrochalconas podem ter influência no sabor amargo ou doce (Zuanazzi & Montanha, 2002). Pequenas modificações na molécula, sejam nas posições e/ou na natureza dos açúcares ou outros substituintes no anel A e/ou B, podem produzir grandes alterações nas propriedades físicas. Flavanas, leucoantocianidinas e proantocianidinas

fazem parte de uma classe de flavonóides nos quais é possível encontrar estruturas oligomerizadas. Estudos in vivo com o extrato de proantocianidinas de sementes de uvas (Vitis sp) comprovam eficácia desse como eliminador de radicais livres e inibidor de danos oxidativos nos tecidos superiores ao da vitamina C, E e -caroteno (Bagchi et al., 1998). Além disso, resultados experimentais demonstram que proantocianidina inibe não competitivamente a xantina oxidase (uma das enzimas responsáveis pela formação de radicais livres), e as enzimas elastase, colagenase, hialurorinase e -glicoronidase (Bombardelli & Morazzoni, 1995).

• Isoflavonóides apresentam uma variação estrutural não somente entre o número e complexidade dos substituintes, mas também nos níveis de oxidação do anel. Exercem efeito sobre metabolismo de hormônios sendo considerados fitoestrógenos (Kurzer, 2000). 

Nessa classe,genisteína e daidzeína são os mais consumidos na dieta, sendo encontrados em soja (Glycine Max, Fabaceae) (Perry et al., 2007) e alguns legumes (Veitch, 2007). Além de possuírem atividade estrogênica na reposição hormonal pós-menopausa (Lu et al., 1996), pode diminuir LDL (Lipoproteína de baixa densidade) (Tikkanen, 1996), aumentar HDL (Lipoproteína de alta densidade) (Walsh et al., 1994) e também têm atividade antifúngica e antimicrobiana (Dastibar et al., 2004).

• Os termos ROS (Espécies de Oxigênio Reativo) coletivamente denotam radicais como superóxido (O2.) e hidroxila (OH) bem como espécies não radicalares derivadas de oxigênio como peróxido de hidrogênio (H2O2) (Halliwell & Gutteridge, 1990).

Alguns dos muitos efeitos conhecidos da formação aumentada de ROS em sistemas biológicos incluem a peroxidação de membranas lipídicas, dano oxidativo de ácidos nucléicos, carboidratos e oxidação de grupos sulfídrilas nas proteínas (Sies, 1991). Radicais livres influenciam a formação de espécies que danificam o DNA e promovem a carcinogênese. Existe também grande interesse na função de ROS na aterosclerose, trauma, infarto miocardial, artrite e isquemia (Halliwell & Gutteridge, 1990). 

• Detoxificação de ROS nas células é promovido por sistemas enzimáticos e não enzimáticos, que constituem defesa antioxidante. Sistemas enzimáticos incluem enzimas como SOD (superóxido dismutase), catalase, glutationa peroxidase, entre outras (Sies & Cadenas, 1985) que agem especificamente contra ROS.

A capacidade antioxidante de compostos fenólicos é determinada por sua estrutura, em particular por hidroxilas que podem doar elétrons e suportar como resultado a deslocalização em torno do sistema aromático. 

• Outro determinante estrutural importante é a capacidade antioxidante de flavonóides atribuídas às hidroxilas em C4 e C3, que atuariam no aumento do potencial antioxidante (Lien et al., 1999), e, além disso, estudos indicam que aglíconas, incluindo quercetina, luteolina, miricetina e canferol têm grande capacidade antioxidante, maior que de flavonóides conjugados, como a quercetina-3-glicosídica, quercetina e rutina (Noroozi et al., 1998).

Flavonóides nas doenças crônico-degenerativas Ações em relação à Doença Arterial Coronariana (DAC) Evidências epidemiológicas crescentes sugerem que há correlação negativa entre consumo de alimentos ou bebidas ricas em polifenóis e a incidência de doenças cardiovasculares (Rein et al., 2000).

• Estudos sugerem que o consumo de chá (Camellia sinensis) está associado à redução do risco de eventos cardiovasculares, mas os mecanismos do benefício ainda permanecem indefinidos (Yamada & Watanabe, 2007). 

Os polifenóis poderiam inibir a agregação plaquetária por diferentes mecanismos, incluindo inibição da lipoxigena-se, ciclooxigena-se (Laughton et al., 1991) e AMPc (Landolfi et al., 1984). 

• Outros efeitos inibitórios de plaqueta incluem antagonismo de receptor de tromboxano (Tzeng et al., 1991), varredores de ROS como ânion superóxido (Robak & Gryglewski, 1988), diminuição da ativação da fosfolipase C (Pignatelli et al., 2000) e inibição da peroxidação lipídica (Gryglewski et al., 1987). Flavonóides também aumentam a produção de óxido nítrico (NO) pelo endotélio (Andriambeloson et al., 1997) que é potente inibidor da adesão e agregação plaquetárias (Freedman et al., 1997) e trombose (Freedman et al., 1998).

O aumento de LDLs e especialmente LDL oxidadas são reconhecidas como fator de risco em DAC. Supõem-se que os flavonóides, primeiramente, possam reduzir a geração ou aumento de radicais livres nos macrófagos ou podem proteger o -tocoferol na LDL de oxidação por serem oxidados pelos próprios radicais livres. 

• Em segundo lugar, possam regenerar -tocoferol ativo pela doação de átomos de hidrogênio ao radical -tocoferol; e, este é formado quando doa hidrogênio ao radical de peroxidação lipídica para terminar a reação de cadeia. Em terceiro lugar, possam sequestrar íons como ferro e cobre, e desta forma diminuir os radicais livres no meio. Essa sugestão é apoiada por dados experimentais confirmados de que compostos fenólicos no vinho tinto inibem a oxidação de LDL catalisada pelo cobre (Frankel et al., 1993).

Já foi demonstrado em estudos realizados por nosso grupo que alguns flavonóides têm efeito hipolipidêmico além de possuírem ação antioxidante. Assim, Santos et al. (1999), em estudos com naringenina, rutina, ácido nicotínico, isoladas e em associação, no metabolismo dos lipídios, comprovaram que naringenina e ácido nicotínico, isolados e associados e ácido nicotínico-rutina, apresentaram o maior percentual redução do colesterol, enquanto que naringenina e rutina foram mais eficazes na redução do colesterol puro e dos triacilgliceróis respectivamente. Ricardo et al. (2001) estudaram a ação da morina, quercetina e ácido nicotínico isoladamente e em associação no metabolismo lipídico em ratos hiperlipidêmicos. O flavonóide morina apresentou redução do colesterol em relação ao controle, de 66,21%; os animais tratados com quercetina, redução de 68,10%; com ácido nicotínico, 48,45%; com ácido nicotínico e morina, 65,44%. Já os animais tratados com ácido nicotínico e quercetina, 58,58%. 

• Os autores concluíram que os níveis de colesterol-HDL, nos ratos hiperlipidêmicos tratados com morina apresentaram redução de 52,48% em relação ao controle, com quercetina 54,03%; com ácido nicotínico, 4,24%; com ácido nicotínico e morina, 40,03%; com ácido nicotínico e quercetina, 47,41%. Com relação aos níveis de triacilgliceróis, os ratos hiperlipidêmicos tratados com morina, reduziram 68,13%; com quercetina, 59,05%; com ácido nicotínico, 46,07%; com ácido nicotínico e morina, 71,33%; com ácido nicotínico e quercetina, 61,28%. Silva et al. (2001), trabalhando com naringina e rutina sobre o metabolismo lipídico de aves hipercolesterolêmica, observaram reduções significativas nos níveis sanguíneos de colesterol total quando comparados com o grupo controle. Os níveis de colesterol total foram reduzidos por naringina em 32,17%, e, rutina em 28,82%. O colesterol-HDL, com naringina obtive aumento de 23,12%, e com rutina obtive redução de 1,97%. O colesterol-LDL com naringina foi reduzido em 49,85% e com rutina em 28,32%. 

Ainda, concluem que todas as substâncias testadas foram efetivas em reduzir os níveis de colesterol VLDL e triacilgliceróis, (naringina 90,18% e rutina 89,84%). Oliveira et al. (2002) avaliaram o efeito de diferentes doses de baicaleína, morina, naringenina, naringina, quercetina e rutina (5 a 15 mg) no aumento dos níveis de colesterol-HDL. A rutina e a quercetina, na dose de 5 mg, foram as substâncias mais eficazes na redução do colesterol total (55% e 56,4%) seguidas da morina, naringenina e naringina, enquanto a baicaleína teve a menor redução (23,79%). Já na dose de 10 mg, a rutina, a quercetina, a naringenina e a naringina foram as mais eficazes (48,89%, 47,97%, 54,03% e 49,34% respectivamente), seguidas da morina e baicaleína (41,89% e 45,42% respectivamente). Na concentração de 15mg, a naringina foi mais eficaz (47,78%). A quercetina (5 e 10 mg) foi a substância que mais reduziu o colesterol-HDL, seguida pela rutina (5, 10 e 15 mg), morina (5 mg), naringenina (5 mg), naringina (5 mg), quercetina (15 mg), naringenina (10 e 15mg) e naringina (10 mg). 

• Os níveis de colesterol-HDL foram reduzidos com a baicaleína (5 e 10 mg). Já nos triacilgliceróis, a baicaleína provocou a maior redução, seguida pela rutina (5 mg), morina (5 mg) e naringina (15 mg). Diversos mecanismos de ação foram atribuídos aos flavonóides para explicar seus efeitos no metabolismo lipídico. Um destes envolve suas ações no aumento da excreção de sais biliares nas fezes e um outro abrange a capacidade de elevar a atividade do sistema microssomal hepático, conseqüentemente aumentando o metabolismo lipídico (Nagem et al., 1994; Nagem et al., 2001; Pinto et al., 1999).

Quercetina foi associada com redução de placa aterosclerótica em artéria carótida e aorta em animais alimentados com dieta rica em lipídios (Juzwiak et al., 2005) já que um dos passos chaves no desenvolvimento da aterosclerose é a modificação oxidativa das LDLs, as quais são eliminadas por macrófagos conduzindo a formação de células espumosas na parede dos vasos (Esterbauer et al., 1992). O mecanismo antiaterosclerótico de quercetina pode ser devido a propriedades antioxidantes já que se evidenciou redução da formação de MDA em animais co-administrados com flavonóides e dietas ricas em lipídios.

Tetraidrocanabinol (THC) é um flavonoide

Ações em doenças cerebrovasculares:

• O cérebro é conhecido por ser susceptível a dano oxidativo em função da alta utilização de oxigênio, e dos altos níveis de lipídios não saturados e metais de transição como ferro, além, dos mecanismos deficientes em defesa antioxidativa (Reiter, 1995). Além disso, ROS e peroxidação lipídica têm sido implicadas na patogênese de desordens neurológicas incluindo trauma cerebral, isquemia e doenças neurodegenerativas (Halliwell, 1992). Assim, agentes farmacológicos são capazes de eliminar radicais livres e/ou inibir peroxidação lipídica, e, desta maneira, proteger neurônios de injúria oxidativa podendo prover completo uso na prevenção ou tratamento de desordens neurodegenerativas causadas por stress oxidativo.

Heo & Lee (2004) comprovaram que o efeito protetor de quercetina foi superior ao da vitamina C, ao prevenir o efeito de redução de glutationa, e, proteger o cérebro do estresse oxidativo induzido por neurotoxicidade devido às propriedades estruturais e benefícios fisiológicos da quercetina. Como a permeabilidade cerebral é controlada por características psicoquímicas como hidrofobicidade ou lipofilicidade, quercetina pode entrar em regiões cerebrais beneficiando-se de funções antioxidantes e biológicas, protegendo da citotoxicidade induzida por peróxido de hidrogênio (H2O2).

• Gupta et al. (2003) investigaram o efeito da dieta com o flavonóide rutina e óleo gálico sobre isquemia e reperfusão-induzida. Isquemia cerebral global foi induzida em camundongos pelas oclusões direita e esquerda das artérias carótidas por 10 minutos seguidas de reperfusão em 24 horas. Ensaio com TBARS (Substância Reativa Ácida Tiobarbitúrica) mitocondrial foi empregada como índice de estresse oxidativo. Os efeitos protetores da rutina e do óleo gálico foram acompanhados por acentuada diminuição de TBARS mitoncondrial, sugerindo que ambos administrados antes de isquemia cerebral poderiam varrer ROS e, conseqüentemente, atenuar isquemia cerebral global e dano cerebral induzido por reperfusão.

Ações no Diabetes:

• Células pancreáticas estão relacionadas à sensibilidade para estresse oxidativo, fator que pode contribuir ao mau funcionamento característico da célula produtora de insulina do pâncreas no diabetes (Lapidot et al., 2002).

Diabetes induzida por aloxano e subseqüente elevação de açúcar sanguíneo foram modificados pela administração de polifenóis de chá-verde (Camellia sinensis).

• Nessas condições in vivo, GSH (Glutationa) agiu como antioxidante e observou-se a diminuição do Diabetes mellitus. O aumento do conteúdo de GSH no fígado de ratos tratados com polifenóis de chá-verde atuaria como um dos fatores responsáveis pela inibição da peroxidação lipídica (Sabu et al., 2002).

Segundo Kamalakkannan & Prince (2006), ratos com diabetes induzido por estreptozotocina tratados com rutina em diferentes doses, reduziram as concentrações séricas de glicose com melhor controle da hiperglicemia do que nos animais diabéticos, além de aumentar os níveis de insulina, de peptídeo-C e proteger os animais com diabetes induzido da peroxidação lipídica. Ratos diabéticos tratados com rutina em 100 mg/Kg tiveram níveis de hemoglobina glicosilada diminuída, aumento das proteínas totais, aumento dos níveis de antioxidantes não enzimáticos (GSH, Vitamina C, Vitamina E e Ceruloplasmina) atribuídos ao fato que estresse oxidativo em diabetes coexiste com a diminuição de antioxidantes, o que pode aumentar o efeito deletério dos radicais livres, sendo esse fenômeno possivelmente causado pelo declínio da atividade de enzimas antioxidantes, fator para controle da geração dos mesmos.

• Em estudos realizados por nosso grupo foi avaliado o efeito dos flavonóides morina, naringenina, naringina e rutina sobre a atividade da enzima lipase, explicando o efeito desses flavonóides na redução de triacilgliceróis pela ativação enzimática de lipase pancreática, liberando ácidos graxos e glicerol para utilização celular, uma vez que, no Diabetes mellitus a ineficiência ou ausência da insulina inibe a atividade da lipase pancreática (Lima et al., 1999).

Aumento de TBARS no fígado, rim e coração de ratos diabéticos, pode aumentar a susceptibilidade a peroxidação lipídica. Quine & Raghu (2005) notaram ao administrar epicatequina diminuição de TBARS em animais com diabetes induzido, além de observarem aumento na concentração de HPs (Hidroperóxidos) de ratos com diabetes induzido. Terapia com esse flavonóide também diminuiu HPs nos tecidos observados, além de SOD, enzima-antioxidante que reduz o radical superóxido a peróxido de hidrogênio e oxigênio, igualando-se aos animais controles.

Ações nas doenças renais:

• Dados mostram que a participação chave de ROS nos mecanismos de nefropatias (Rodrigo & Rivera, 2002).Segundo Hahn et al. (1999), a suplementação dietética com o antioxidante "vitamina E" diminuem a taxa de progressão da deterioração renal atenuando a nefrotoxicidade e melhorando a ocorrência de glomerulosclerosis na nefrectomia do rim em estudos com ratos. Também, a nefrotoxicidade induzida por gentamicina foi atenuada com ácido gálico (Pedraza-Chaverri et al., 2000).

Dessa forma, espera-se que ocorrência natural de fontes nutricionais de antioxidantes, como os frutos, os vegetais e chás ou vinhos, também atenuariam danos renais causados por mudanças oxidativas já que, compostos fenólicos, abundantes nessas fontes nutricionais, participam no aumento da função antioxidante, representando importante papel nessa ação, ao agir como eliminador e quelante de metais e modulador de enzima.

Ações relatadas no Câncer:

• Sistemas antioxidantes são freqüentemente danificados por ROS, sendo esta proposta envolvida na carcinogênese. ROS pode danificar o DNA e a multiplicação das células sem reparo conduzindo a mutações, podendo resultar em tumor, além de interferir diretamente na sinalização e crescimento celular. O dano celular causado por ROS pode induzir mitose celular aumentando o risco de danificar o DNA conduzindo a mutações e aumentando a exposição das mesmas (Nijveldt et al., 2001). No entanto, estudos têm mostrado que a apigenina exibe efeitos antiproliferativos sobre várias formas de câncer celular como câncer de próstata (Gupta et al., 2001) e induz mudanças morfológicas em algumas células (Kuo & Yang, 1995).

Apigenina suprime o crescimento e formação de clone celular, em uma dose dependente, em células cancerígena gástricas (SGC-7901), as quais estão associadas ao efeito indutor de apoptose (Wu et al., 2005).

• Já quercetina pode inibir o crescimento de células de tumor devido à sua interação proposta pela ligação ao sítio de estrógeno nuclear tipo II como proposto por Markaverich et al. (1988). Singhal et al. (1995) evidenciaram o aumento de transdução de sinais naquelas células, as quais foram acentuadamente reduzidas por essa, sugerindo, assim, novo alvo na quimioterapia.

Recentemente, Zhang et al. (2005), constataram o efeito inibitório da cianidina, delfinidina, pelargonidina, petunidina e malvidina na proliferação de células humanas cancerígenas, originadas em diferentes partes do corpo como estômago, cólon, mama, pulmão e sistema nervoso central.

• A maioria dos compostos fenólicos é geralmente reconhecida como antioxidante, mas algumas substâncias fenólicas podem exercer atividade pró-oxidante em certas condições, como na presença de íons metais de transição. Estudos têm mostrado que metais induzem a autoxidação de alguns compostos fenólicos gerando radicais, resultam em aumento da atividade redox na produção de ROS, incluindo H2O2 (Kobasyashi et al. 2004). Por outro lado, alguns

compostos fenólicos podem também exercer efeito antimutagênico e promover atividade antitumoral com doses relativamente baixas, considerando que, alguns antioxidantes em excesso na forma livre podem exibir toxicidade aguda ou carcinogenicidade.

• Estudos epidemiológicos em humanos também apoiam a idéia de que o baixo risco de câncer é mais fortemente associado a dietas ricas em antioxidantes do que a suplementação dietética individual com antioxidantes (Lee et al., 2003). H2O2 é maior indutor de doenças humanas incluindo câncer, doença cardíaca e doença cerebrovascular por meio de diversos processos celulares, embora altas doses possam reduzir o crescimento de células tumorígenas (Lee et al., 2003; Heo et al., 2004).

O fenômeno da apoptose (morte celular programada) é revisado repetidamente (Kroemer et al., 1995; Duke et al., 1996). A falta de regulação da apoptose pode exercer crítica função na oncogênese (Williams, 1991). Alguns fármacos usados contra o câncer causam apoptose em células tumorais em humanos. Hirano et al. (1995) em estudos de flavonas cítricas descobriu que em flavonóides induzem a apoptose em células HL-60.

• Flavonóides modificam também várias funções fisiológicas pela interação com enzimas como citocromo P450 e transportadores de membrana como proteínas transportadoras de glicose (Hodek et al., 2002; Martin et al., 2003).

Sugere-se que a proteína transportadora de membrana, glicoproteína-P excluía os agentes terapêuticos de células e desempenhe função fisiológica de proteger o organismo das substâncias tóxicas. No entanto, flavonóides e outros compostos polifenólicos podem modular a resposta das glicoproteínas-P, sendo que essa atividade recentemente revelada mostrou que essas substâncias inibem a resistência de multi drogas utilizadas no tratamento de câncer (Kitagawa, 2006).

Outros dados:

• Como os polifenóis presentes nas plantas e na dieta humana têm como mecanismo de prevenção aos danos oxidativos e supressão da resposta inflamatória, a proteção das moléculas, é esperado que em diferentes doenças, o uso dessas substâncias previna e iniba a ação dos radicais livres. Integrariam-se, assim, os resultados de experimentos do passado e do futuro em várias disciplinas dentre estas que incluam conhecimentos em Bioquímica, Biologia celular, Fisiologia, Patofisiologia e Epidemiologia.

No entanto, a utilização de flavonóides como novo fármaco disponível no mercado, deveria redirecionar-se a estudos que comprovem sua utilização eficiente e segura, requerendo para isso novas informações sobre seus possíveis efeitos adversos, biodisponibilidade em diferentes formas de administração, caracterizações das propriedades individuais, e, sobretudo as dosagens necessárias desses constituintes, já que esses dados são imprescindíveis para o favorecimento da formulação de novos produtos. É primordial, também, estudos que englobem isolamentos, identificações, caracterizações dos flavonóides e dos fitofármacos, os quais propiciem condições de tratamento que venham a contribuir para a saúde.

Portanto, considera-se assim, que, em futuro próximo, possam ser desenvolvidas investigações clínicas expressivas nas pesquisas dos antioxidantes in vitro e principalmente in vivo, com seus mecanismos de ação, para melhor entendimento da farmacologia da absorção, distribuição, metabolismo e excreção dessas substâncias, esclarecendo-se, dessa forma, sua atividade biológica no uso preventivo e na cura de doenças envolvidas no estresse oxidativo.

Dietas ricas em flavonóides, podem prevenir Parkinson.