A Testosterona e o climatério

O climatério, fase de transição feminina da idade adulta para a (envelhecimento).

• Testosterona é um hormônio que causa certos efeitos tanto nos homens quanto nas mulheres. É produzida nos homens pelos testículos (os quais também produzem espermatozóides e uma série de outros hormônios que controlam o desenvolvimento normal e funcionamento do organismo) e nos indivíduos do sexo feminino pelos ovários, e, em pequena quantidade em ambos, também pelas glândulas supra-renais. Vale ressaltar que a síntese da testosterona é estimulada pela ação do LH (hormônio luteinizante), que por sua vez é produzido pela pituitária anterior (adeno-hipófise ou simplesmente hipófise).

A testosterona é responsável pelo desenvolvimento e manutenção das características masculinas normais, sendo também importante para a função sexual normal e o desempenho sexual. Apesar de ser encontrada em ambos os sexos, em média, o organismo de um adulto do sexo masculino produz cerca de vinte a trinta vezes mais testosterona que o organismo de um adulto do sexo feminino, tendo assim um papel determinante na diferenciação dos sexos na espécie humana.

• O climatério representa a transição da vida reprodutiva para a não reprodutiva. Dentro deste período de tempo ocorre a menopausa, que corresponde à última menstruação espontânea da mulher. Tomando-se a menopausa como ponto de referência, é possível dividir-se o climatério, didaticamente, nos períodos de pré-menopausa, de perimenopausa e de pós-menopausa.

A pré-menopausa é período que se inicia, em geral, no final da quarta ou no curso da quinta década de vida da mulher, ainda que sofra largas variações individuais. Sob o ponto de vista endócrino, a alteração mais evidente é a elevação gradual dos níveis séricos de hormônio folículo estimulante (FSH).

• A perimenopausa, por sua vez, é caracterizada pelas mesmas modificações observadas na fase anterior, porém em grau mais intenso. Compreende o período que se inicia com os primeiros sintomas indicativos da aproximação da menopausa e que se entende vai até 12 meses depois da última menstruação, uma vez que existe esta necessidade de um período de latência de um ano para que a última menstruação seja considerada como a menopausa.

Um dos principais indícios do início da perimenopausa é a alteração dos ciclos menstruais, que podem se apresentar mais curtos ou mais longos. Nesta fase, a presença da deficiência estrogênica, pode em alguns casos, acarretar os sintomas típicos do período, a exemplo das ondas de calor, dos transtornos de humor e dos distúrbios do sono. A caracterização de que uma mulher encontra-se no período da perimenopausa é eminentemente clínica e depende basicamente da tomada de uma história apropriada, na medida em que os marcadores hormonais desta etapa são muito flutuantes neste período, tornando-os não muito confiáveis.

• Após a ocorrência da última menstruação espontânea, segue-se o período da pós-menopausa, que em geral, se caracteriza pela exacerbação dos sintomas decorrentes do hipoestrogenismo. Nesta etapa os níveis de FSH estão muito elevados e os níveis plasmáticos estrogênicos estão persistentemente baixos.

A média de idade em que ocorre a menopausa é relativamente fixa. Varia pouco de população para população, situando-se na faixa de 45 aos 50 anos de idade. A figura 1 dá uma boa idéia destas etapas do climatério.

• Os sintomas do climatério apresentam prevalência extremamente variável, sofrendo interferência de fatores como dieta, do nível sócio-econômico, dos aspectos culturais, do clima, e do impacto emocional causado pelas mudanças impostas nesse período. Os sintomas mais comuns desta etapa podem ser observados na tabela 1 abaixo.

Diagnóstico:

• O diagnóstico do climatério, particularmente a identificação da perimenopausa e do estado menopáusico, é essencialmente clínico. Os fogachos ou ondas de calor podem aparecer neste período em cerca de 75% das pacientes. Quando presentes identificam com facilidade a presença de estado hipoestrogênico. Os sintomas psíquicos representados pela irritabilidade e depressão são também bastante comuns. As pacientes frequentemente se queixam também de insônia, mialgias, artralgias e cefaleias durante a transição menopáusica.

São de manifestação mais tardia os sinas e sintomas urogenitais. Entre as queixas mais comuns encontram-se a secura vaginal, a dispareunia, a poliúria, a disúria, a urgência e incontinência urinária e os episódios de infecção urinária.

• As dosagens de FSH ou de estradiol plasmática são, no mais das vezes, absolutamente desnecessárias. Excetuam-se os quadros de menopausa prematura e os quadros de transtornos menstruais da perimenopausa, que, ao lado da aferição do nível gonadotrófico, podem exigir outros exames para elucidação diagnóstica ou etiológica. Níveis de FSH são superiores a 30 mU/ml, indicam declínio da função ovariana.

Alterações menstruais:

• Os ciclos menstruais tornam-se altamente variáveis em regularidade e características do fluxo. Essas alterações devem-se à diminuição da população folicular e resistência dos folículos remanescentes à ação das gonadotrofinas, especialmente do FSH. Os níveis aumentados de FSH podem acelerar a maturação folicular, promover uma ovulação precoce e propiciar um encurtamento da fase folicular e promovendo ciclos com intervalos menores (menos de 21 dias). Pode, da mesma forma, ocorrer ovulação seguida de defeitos na fase lútea com baixos níveis de progesterona. A anovulação, que ocorre em aproximadamente 40% dos ciclos nesta fase da vida. A expressão clínica destas alterações são as irregularidades menstruais e os distúrbios da fertilidade Pelas razões expostas, a irregularidade menstrual se constitui num bom indício clínico para ser utilizado como marcador do período da transição da menopausa ou da perimenopausa.

Rastreamento de doenças crônicas:

• As visitas médicas por ocasião do climatério oferecem uma boa oportunidade para uma avaliação clínica mais abrangente e para a realização de exames complementares básicos para a eventual detecção e prevenção das doenças crônicas mais prevalentes. Entre estas, merecem uma atenção maior as doenças cardiovasculares, o diabetes, a osteoporose e o câncer.

Como medida auxiliar na seleção de pacientes de risco para doenças cardiovasculares pode se utilizar o escore de Framingham. Este índice avalia o risco cardiovascular em 10 anos de doença arterial coronariana através de parâmetros como idade, pressão arterial, presença ou não de diabetes, tabagismo e níveis de colesterol total e fração HDL. A avaliação plasmática dos lipídios e das lipoproteínas é de grande importância.

• Após a menopausa, observa-se um aumento progressivo na incidência de diabetes mellitus não-insulino dependente (DM tipo 2). Entre os 50 e 59 anos de idade a doença acomete 12,5% das mulheres e após os 60 anos estas cifras situam-se entre os 17 e 18% . Uma paciente com diabetes tem o seu risco triplicado para as doenças cardiovasculares.

As pacientes na peri e na pós-menopausa devem ser rastreadas para o diabetes mellitus com uma glicemia de jejum. Um bom controle glicêmico (hemoglobina glicosilada < 7%) e controle dos fatores de risco para as doenças cardiovasculares devem ser os objetivos primários no acompanhamento das pacientes portadoras da doença.

• Igualmente, o hipotiroidismo apresenta alta incidência em mulheres acima dos 50 anos de idade. Os sintomas do hipotiroidismo são pouco valorizados nesta fase. A fadiga, o principal sintoma, frequentemente é atribuída à deficiência estrogênica. Os níveis de colesterol plasmático são elevados e a mortalidade por doenças cardiovasculares se mostra aumentada nas portadoras da doença. A elevada incidência nesta etapa da vida justifica o rastreamento da função da tiroide, que pode ser feito através da dosagem do TSH plasmático.

As pacientes de risco para osteoporose são identificadas pela realização de densitometria óssea, exame que deverá ser solicitado segundo a análise de riscos individuais,

O rastreamento para câncer de mama, vulva, vagina, colo uterino, endométrio, ovários, cólon e pulmões é de grande importância, uma vez que a incidência destas modalidades de câncer se mostra elevada nesta etapa da vida.

• O exame clínico é fundamental para o rastreamento do câncer de mama. Permite a detecção de nódulos com até 1,0 cm de diâmetro e de alterações cutâneas incipientes. Uma mamografia de base é recomendada entre os 35 e 40 anos. Após os 40 anos, a periodicidade pode ser anual ou bianual, a depender dos fatores de risco. Ultrapassado os 50 anos de idade, recomenda-se que seja realizada anualmente. O ultra-som não serve para rastreamento em câncer de mama, podendo auxiliar na complementação diagnóstica em pacientes mais jovens, nas com mamas densas e no diagnóstico diferencial entre nódulos sólidos ou císticos.

A ultra-sonografia por via transvaginal pode auxiliar no rastreio das doenças endometriais, especialmente em mulheres pós-menopáusicas sem sangramento uterino. Contribui também para o rastreamento do câncer ovariano, ainda que o seu valor quanto a esta indicação seja bastante questionado. Não só o aumento do volume dos ovários, mas também as alterações texturais devem ser valorizadas quanto ao prosseguimento da investigação.

• A pesquisa de sangue oculto nas fezes na investigação do câncer de cólon em mulheres acima de 50 anos é , anualmente, recomendada, porquanto o câncer colorretal é o segundo em freqüência na população feminina, com cerca de 90% dos casos ocorrendo depois dos 50 anos.

Tratamento:

• Quando se planeja o tratamento das mulheres no período climatérico é compreensível que se considere como opção proeminente a denominada terapêutica hormonal (TH). Deve-se, no entanto, lembrar, que este tratamento, em que pese a sua importância, não encerra o elenco de medidas terapêuticas a ser adotado neste período da vida. Uma vida saudável, com mudança dos hábitos de vida prejudiciais à saúde, prática regular de exercícios e alimentação apropriada devem ser considerados como objetivos primários no manejo terapêutico destas pacientes. Ademais, quando presente alguma comorbidade, esta, deverá merecer enfoque terapêutico específico que, pela abrangência de possibilidades, não são, em sua maioria, completamente aqui consideradas.

Terapêutica hormonal (TH):

• A TH tem sido indicada em mulheres na pós-menopausa com múltiplos objetivos, que compreendem o alívio dos sintomas próprios desse período e a prevenção de doenças que na sua etiopatogenia recebem influência do hipoestrogenismo próprio desta etapa da vida feminina. Entre estes, se destacam a conservação do trofismo urogenital, a conservação da massa óssea e do tegumento, a melhora da sexualidade e do bem estar e a provável redução da doença de Alzheimer.

De outra parte, existe a preocupação com os eventuais riscos da TH, especialmente o risco aumentado para o tromboembolismo venoso quando do início do tratamento e do câncer de mama com o tratamento prolongado.

• A TH em mulheres com hipoestrogenismo deve ser feita o emprego de formulações estrogênicas. A única razão para a administração de progestagênios em adição aos estrogênios é a proteção das anormalidades endometriais (hiperplasia e câncer) que se observam com a terapêutica estrogênica isolada. Desta forma, as mulheres com útero intacto precisam da adição de progestagênios à terapêutica estrogênica, enquanto que as pacientes histerectomizadas devem ser dispensadas desta terapêutica combinada, mantendo-se apenas em estrogeniterapia isolada.

Ao mesmo tempo em que se objetiva proteção endometrial, é desejável que o progestagênio empregado não exerça interferência negativa sobre o metabolismo e que não influencie negativamente os benefícios que se conseguem com a terapêutica estrogênica isolada. Alinhadas como estes objetivos, algumas novas formulações estroprogestativas têm sido disponibilizadas para emprego clínico. Novos progestagênios, incluindo alguns de síntese mais recente tem se mostrado mais apropriados para a terapêutica estroprogestativa em mulheres na peri ou na pós-menopausa. Estes incluem a didrogesterona, a trimegestona, a drospirenona, o gestodeno e o norgestimato.

• Em terapêutica com fármacos deve-se procurar a menor dose que propicie segurança e eficácia. Em atenção a este princípio, , tem se procurado, especialmente nos últimos anos, em terapêutica hormonal (TH) no período pós-menopáusico, a redução das doses convencionadas para os hormônios empregados.

O emprego de doses reduzidas de TH tem demonstrado alívio da sintomatologia menopáusica e melhora da atrofia urogenital no período pós-menopáusico, contrariando a idéia da necessidade de doses convencionais para a maioria das pacientes para atender este propósito. Estas observações reforçam o conceito de procurar as mínimas doses de hormônios que atendam os objetivos terapêuticos considerados. Algumas mulheres podem precisar de doses maiores e, nestes casos, a persistência dos sintomas com as baixas doses de hormônios pode adequadamente fazer a correta seleção de pacientes.

• O metabolismo ósseo é particularmente afetado pela falência hormonal que se instala. Embora, classicamente se admita que as doses convencionalmente empregadas de TH no período do climatério protegem contra a perda mineral óssea em mulheres pós-menopáusicas, já se conhecia desde a década de 80, que baixas doses destes hormônios também eram efetivas na redução da reabsorção óssea e na redução dos marcadores bioquímicos da remodelação óssea.

Entretanto, mesmo a metade das doses convencionais, quando usadas isoladamente, sem a complementação opositora de progestagênios, pode aumentar o risco das hiperplasias e do adenocarcinoma do endométrio, obrigando desta forma, em pacientes com útero intacto sob tratamento estrogênico, uma adição de substâncias progestacionais.

• Atualmente admite-se o emprego da terapêutica de baixa dose para todas as pacientes, tanto para iniciar como para manter a TH. Apenas em pacientes com sintomas menopáusicos residuais em uso de baixa dose, considera-se a utilização das doses plenas.

Molécula de testosterona

A deficiência androgênica na mulher:

• A deficiência androgênica (DA) caracteriza-se como uma síndrome decorrente da redução da produção ou ação androgênica, podendo ocorrer em qualquer idade.

Entretanto, fisiologicamente o envelhecimento pode cursar com queda na produção de androgênios, tanto dos ovários como das adrenais, especialmente da dehidroepiandrosterona (DHEA). Porém, em mulheres jovens, qualquer redução dos androgênios pode sinalizar a DA, como a observada naquelas submetidas à ooforectomia ou nas com hipogonadismo hipogonadotrófico, disgenesias gonádicas e disfunção adrenal (síndrome de Addison); Entretanto, outras condições podem redundar na DA, como o uso de estrogênios, tamoxifeno, fenitoína, cafeína, etanol, hipertireoidismo, gravidez e cirrose hepática. Uma vez que ao aumentarem a proteína carreadora dos hormônios sexuais (SHBG) podem reduzir as frações livres dos androgênios.

• A deficiência androgênica na mulher passou a ser considerada importante entidade clínica a partir de 2002, quando na Universidade de Princeton foi realizada uma reunião, que culminou num consenso que a definiu como uma síndrome constituída por redução do desejo sexual, diminuição da sensação de bem-estar ou mudança de humor, fadiga persistente e inexplicável, perda de massa óssea, redução da força muscular, rarefação dos pelos e alterações de memória e função cognitiva.

Embora não existam dados sobre a prevalência deste agravo, estima-se que 16 milhões de mulheres norte-americanas, acima dos 50 anos apresentam redução do desejo sexual (principal sintoma da síndrome), sendo que somente uma parte significativa delas exibe queda nas concentrações séricas de androgênios.

• Por esse motivo, muitos autores justificam o incremento na prescrição de testosterona, apesar das controvérsias da sua eficácia na disfunção sexual. Ademais, deve também ser considerado que a prescrição isolada de estrogênios, independente da via, não propicia benefícios sobre a libido e frequência coita.

Assim, ante a essa polêmica, a presente revisão incluiu a busca de artigos indexados no PUBMED de 1959 a maio de 2010, tendo sido identificados 105 artigos e sendo selecionados 17 (quatro estudos randomizados duplo-cego placebo controlados de até quatro meses de duração, oito revisões da literatura e dois consensos de especialistas). Como principal objetivo a revisão pretende caracterizar os aspectos práticos do diagnóstico da Síndrome de Deficiência Androgênica, bem como as opções terapêuticas para um agravo que compromete significantemente a qualidade de vida da mulher.

A revisão:

• Os androgênios são esteroides C19 originários do colesterol e, entre as principais fontes produtoras na mulher, incluem-se as adrenais, os ovários e tecidos periféricos como o adiposo, muscular e cutâneo. A esteroidogênese com suas respectivas taxas de produção e respectivos órgãos envolvidos está evidenciada, podendo-se notar que a testosterona (T) representa a via final dos androgênios, sendo oriunda da conversão da androstenediona (A) no sangue (50% dos ovários, 25% das adrenais e 25% da conversão periférica). A deidroepiandrosterona (DHEA), por sua vez, representa o principal precursor dos androgênios A e T tendo sua produção nos ovários (20%), adrenal (50%) e derivada do sulfato de dehidroepiandrosterona (S-DHEA) sanguíneo (30%). No estágio da pós-menopausa, a DHEA, principal fonte dos androgênios, exibe queda de 60%, propiciando quadro de hipoandrogenismo, que pode redundar em comprometimento dos ossos, músculos, cérebro, glândula mamária, vagina, e do metabolismo dos lipídios, insulina e glicose.

Ao contrário do estradiol, esteroide ativo, produzido pelos ovários e que alcança todos os tecidos, a DHEA representa um precursor inativo, sendo transformada em androgênios ativos, apenas em tecidos periféricos que contêm as enzimas necessárias para a continuação do processo de esteroidogênese; assim, cada tecido constrói sua própria identidade hormonal (intracrinologia), evitando a exposição desnecessária de esteroides ativos na circulação. Diferente da DHEA, sua forma sulfatada, o S-DHEA é lipofílico e, por isso, por não conseguir penetrar na célula, se constitui num pool de reserva.

• A testosterona e seu principal metabólito ativo (diidrotestosterona-DHT), por sua vez, representam os androgênios de maior potência. Seus efeitos biológicos são expressos pelas suas frações livres, sua inativação ocorre preferencialmente no fígado e sua excreção é fecal ou renal. No tocante ao diagnóstico da deficiência androgênica na mulher, devem ser incluídos a anamnese, exame físico e laboratorial.

A determinação sérica da testosterona, apesar de ser exame economicamente acessível, é questionável, pois os testes com radioimunoensaios apresentam baixa especificidade e sensibilidade.Ademais, não são capazes de detectar valores muito baixos de testosterona e ainda não há padrão de normalidade para a população feminina. Atualmente, a principal indicação para a determinação sérica da testosterona é para monitorizar as concentrações suprafisiológicas durante a terapia. O padrão ouro para a determinação sérica da testosterona é a diálise por equilíbrio de testosterona livre, mas seu alto custo e difícil acesso os torna de indicação limitada.

• Apesar de todas essas limitações e mesmo já sabendo que os valores séricos da testosterona podem não corresponder à ação biológica (intracrinologia), muitos autores preconizam seu uso na prática clínica e consideram que valores da testosterona livre ≤ ¼ do valor normal para a idade reprodutiva são sugestivos da Síndrome da Deficiência Androgênica.

O consenso de Princeton sugere o diagnóstico de DA e recomenda seu tratamento quando mulheres com falência ovariana prematura ou menopausa fisiológica exibem sinais e sintomas, incluindo redução do desejo sexual, diminuição da sensação de bem estar ou mudança de humor, fadiga persistente e inexplicável, perda de massa óssea, redução da força muscular, rarefação dos pelos e alterações de memória e função cognitiva.

• A justificativa para a persistência de sintomas nas usuárias da terapia hormonal convencional adequada baseia-se na menor produção de DHEA pelas adrenais e na menor atividade enzimática para conversão da mesma em esteroides ativos; e é por isso, que muitos autores consideram que a DHEA deveria ser o hormônio fisiológico a ser reposto após a menopausa e não o estrogênio.

Embora não existam androgênios aprovados pelo FDA (Food and Drugs Administration) para tratamento da disfunção sexual feminina, constata-se abusivo número de prescrições visando essa queixa. Assim, o tratamento da disfunção sexual, até o presente momento, com reposição androgênica tem sido feito empiricamente, inclusive no Brasil.

• Os autores que preconizam a terapia com testosterona, associam-na ao estrogênio. Muitos têm mostrado eficácia em relação aos sintomas da deficiência androgênica, especialmente sobre a disfunção sexual, sintomas vasomotores e aumento na densidade mineral óssea e força muscular, além do que há estudos que observaram que a associação reduz o risco cardiovascular e a ocorrência de lesão hepática.

Entre os efeitos adversos devem ser considerados acne, ganho de peso, aumento de pelos faciais, piora do perfil lipídico, alterações na função hepática e mais raramente mudanças no timbre da voz, clitoromegalia e virilização do feto feminino, caso ocorra gestação durante o tratamento. Entretanto, em doses adequadas de 300 mcg diários de testosterona, estes efeitos são pouco relatados.

• Existe ainda uma preocupação do impacto da testosterona e de seus metabólitos sobre a mama e endométrio em mulheres que expressam aromatases de maneira anormal. Assim, neste grupo, poderia ocorrer maior conversão dos androgênios em estrogênios e explicaria o maior risco oncogênico. Entretanto, essas constatações ainda permanecem controversas na literatura, pois existem estudos epidemiológicos que demonstram aumento do risco, enquanto outros não evidenciaram tal associação. Apesar disso, é recomendável que as mulheres em uso de androgênios devam ser monitoradas para o câncer de endométrio e mama, seguindo as mesmas recomendações empregadas na terapia hormonal convencional.

Outra questão ainda não definida é sobre o possível risco cardiovascular da testosterona ministrada por via oral, pois os estudos têm desvelado incremento da fração LDL, diminuição da HDL colesterol e maior distribuição da gordura abdominal (padrão androgênico), promovendo aumento de citocinas inflamatórias e redução da adiponectina.

• Mais recentemente, a literatura apresentou estudos com um patch de testosterona em mulheres menopausadas demonstrando melhora na função sexual. Todavia, os resultados carecem de uma avaliação dos efeitos a longo prazo, apontando para a necessidade de novos estudos na área. Além disso, este método ainda não se encontra disponível no Brasil, não sendo aprovado pela Anvisa.

Androgênios comercializados:

• As principais vias de administração dos androgênios são citadas abaixo. Produtos sublinguais, bucais e subcutâneos não são recomendados pelos órgãos de vigilância farmacêutica.

A) Injetáveis (industrializados):

• Podem ter uma base oleosa, cuja liberação é lenta, ou uma base de éster, que proporciona rápida disponibilização de T livre para a circulação. São comercializados como diferentes ésteres de testosterona, associados ou não, aos estrogênios. Geram maior risco de exposição a doses suprafisiológicas, aumentando o risco de efeitos adversos.O decanoato de testosterona é um esteroide anabolizante e sua ação androgênica é indireta por reduzir o SHBG e aumentar a fração livre de testosterona. Seu uso (na dose de 50 mg), a cada 40 dias e, no máximo, seis aplicações ao ano, constitui opção mais segura, sendo bem aceito pelas pacientes.

B) Orais (manipulação e industrializados):

• Os androgênios administrados por via oral apresentam rápida metabolização pelo fígado, podendo acarretar hepatotoxicidade e distúrbios gastrointestinais, além de poder reduzir o HDL e elevar o LDL colesterol. Dentre as formulações disponíveis destaca-se a metil testosterona, pois exibe menos efeitos gastrointestinais e é melhor tolerada. Este produto deve ser manipulado e a dose varia de 1,25 mg a 2,5mg ao dia. Outras opções são a testosterona micronizada e o DHEA. 

C) Adesivo transdêrmico de testosterona (industrializado): 

• Cada sistema trans dérmico de 28cm2 contém 8,4 mg de testosterona, liberando 300μg/dia. Constitui a opção de tratamento mais fisiológica, devendo ser substituído a cada três ou quatro dias. Ainda não é comercializado no Brasil, nem aprovado pela Anvisa. 

D) Testosterona tópica (manipulação): 

• O creme de proprionato de testosterona 1% a 2% em petrolado branco constitui boa opção, devendo ser aplicado diariamente em clitóris e pequenos lábios. 

Outras considerações:

• Apesar do relato de efeitos benéficos sobre a disfunção sexual e de outros sintomas da síndrome de DA, bem como da segurança a curto-prazo (seis meses) estarem bem estabelecidos, os efeitos da terapia com androgênios a longo prazo ainda não estão bem documentados. 

As mulheres na menopausa com Síndrome de Deficiência Androgênica representam uma das mais importantes indicações da terapia com androgênios, pois promove melhoria da qualidade de vida. Julgando o tratamento necessário, o médico deve informar a paciente sobre possíveis riscos, efeitos adversos e eficácia do tratamento. Na prescrição, recomenda-se atenção com a dose, o via, o tempo de administração e a rígida monitorização hepática, lípides e mamária.

O climatério é o  período de transição entre a idade reprodutiva e a idade não reprodutiva da mulher